Girolamo Sirchia

Premessa

Una grande parte della popolazione con l’avanzare dell’età sviluppa una o più patologie croniche che comportano la necessità di crescenti cure e di assistenza. Si calcola che tre quarti della spesa sanitaria venga impiegato per questa fascia di popolazione, che è circa un quarto del totale. Da tempo, quindi, è in atto un impegno per ridurre questo carico di patologie e di spesa, o almeno per ritardarne la comparsa clinica. La strada è quella di identificare precocemente, in una popolazione apparentemente sana, coloro che ammaleranno di patologie maggiormente rilevanti, quali malattie cardiovascolari diabete e neoplasie. Si tratta in una parola di misurare il rischio che le persone ammalino di tali patologie negli anni a venire così da poter concentrare, su quelli che presentano un rischio elevato, le misure di prevenzione specie quelle meno costose, quali la modificazione di stili di vita non salutari o di altri fattori nocivi dell’ambiente di vita. Per ottenere un effetto soddisfacente abbiamo il bisogno di identificare innanzitutto i biomarcatori molto predittivi, siano essi indagini di laboratorio e strumentali, caratteristiche genetiche o fattori clinici che emergono da accurate raccolte dell’anamnesi e dalle visite mediche, singoli o combinati fra loro, senza trascurare altri determinanti come quelli soci economici, commerciali o più in generale ambientali. Molti progressi sono stati fatti nei passati decenni ma molto resta da fare per giustificare l’impegno in questa forma di medicina preventiva.

Per quanto riguarda la patologia cardiovascolare il primo e più noto studio fu il Framingham e per il diabete il Finrisc.

La misura e stratificazione dei rischi

Lo studio Framingham è stato un autorevole studio popolazionistico che ha dimostrato mezzo secolo fa come l’età, il sesso, l’ipertensione arteriosa, i dismetabolismi glucidico e lipidico, il fumo fossero concausa di comparsa delle malattie cardiovascolari. Altri studi successivi hanno perfezionato questa relazione [2013 Pooled Cohort Equations (PCEs), Score2 e Score2-OP 2018, Predictive Risk of Cardiovascular Disease Events 2023 (Prevent) e altri^1,2] anche se non è del tutto chiaro quale sia il cut-off che ci permette di distinguere coloro che sono a rischio basso, moderato o elevato, e le caratteristiche di ogni popolazione esaminata che interferiscono con tale definizione. L’algoritmo è valido non per singole persone ma per popolazione, intendendosi per popolazione un insieme di singole unità che sono uniche per caratteristiche, comportamenti e risposte: e quindi l’insieme può non rispecchiare le caratteristiche di ogni singolo individuo. Da qui la necessità di arrivare ad una “medicina personalizzata” analizzando primariamente il genoma dei singoli, da cui discendono molte ma non tutte le caratteristiche individuali; resta sempre fondamentale per la medicina predittiva individuare biomarcatori sempre più validi³.

Si delinea oggi la tendenza di utilizzare algoritmi popolazionistici (ad esempio Score 2) per individuare i soggetti appartenenti alla categoria a più alto rischio di patologia e perfezionare la personalizzazione con ulteriori marcatori, possibilmente a basso costo, per identificare coloro che presumibilmente svilupperanno la patologia e limitare così gli interventi preventivi soltanto a questi ultimi: si rischia altrimenti di operare e  impiegare risorse anche per soggetti che non si gioveranno di tali provvedimenti^4,5. Questa necessità di stratificare il rischio in modo più accurato è alla base, ad esempio, dello studio CVRISK-IT da poco iniziato in Italia, che si propone di effettuare indagini più fini e complesse (inclusa una TAC coronarica senza mezzo di contrasto per la ricerca di calcificazioni arteriose e alcune caratteristiche delle placche nei soggetti risultati ad alto rischio all’algoritmo Score2 ^6,7.

La Regione Lombardia anche per il tramite dei bandi della Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica (FRRB) potrebbe promuovere linee di ricerca e progetti sperimentali su alcuni territori, mirati alla stratificazione del rischio cardiovascolare utilizzando ad esempio come biomarcatori di secondo livello il tasso di: LDL-C, Lp(a)⁸, hsPCR^9,10, e per Milano la concentrazione di particolato fine nell’aria (già ben definita, zona per zona, da un ottimo studio dell’ATS di Milano¹¹) o di altre sostanze tossiche dell’ambiente incluse le microplastiche, unitamente ad alcuni dati clinici quali le infezioni croniche della bocca e delle gengive^12,13, ma soprattutto combinando tali rischi di popolazione con alcuni parametri clinici e un’analisi dell’ albero genealogico degli esaminati per rilevare l’eventuale presenza nella famiglia della patologia in esame.

A questo proposito, come Fondazione Il Sangue – Milano, abbiamo realizzato un’App che raccoglie l’anamnesi del soggetto in modo accurato in quanto compilata dal soggetto stesso prima della visita medica¹⁴, possibilmente a domicilio con l’aiuto di parenti¹⁵, e controllato o completato subito prima della visita medica da una clinical nurse (o infermiera specialista nelle cure primarie e nell’epidemiologia) opportunamente addestrata e dotata di skills per rapportarsi alle persone in modo che capiscano il valore e l’utilità dell’anamnesi ai fini della correttezza della diagnosi che il medico dovrà fare.

Oggi l’anamnesi è frettolosa per la limitatezza del tempo medico cosicché il medico internista generalista (MMG), ma anche tutti gli altri medici che visiteranno quel soggetto, sono costretti ad effettuare una loro anamnesi frettolosa e incompleta. Si aggiunga che manca anche il tempo perché si instauri un amichevole rapporto medico-paziente in quanto il medico è anche impegnato a riportare i dati in computer, e si rivolge alla tastiera più che al paziente per ottenere quei dati che il paziente stesso emozionato spesso non ricorda¹⁶.

Un’anamnesi accurata consente anche di redigere un albero genealogico per rilevare tipo e frequenza di patologie nella famiglia, quali incidenti cardiovascolari nel nostro esempio, specie se occorsi prima dei cinquant’anni. L’analisi del genoma del paziente (Polygenic Risk Score) è infatti improponibile su larga scala almeno per ora. L’anamnesi così raccolta e controllata dall’infermiera esperta viene trasferita al medico come sintesi delle sue singole parti grazie alle possibilità oggi offerte dall’intelligenza artificiale. Il medico potrà quindi avere un quadro immediato delle evenienze più significative della storia del soggetto e potrà approfondirle se necessario con ulteriori domande senza perdere tempo. Dato il grande valore clinico dell’anamnesi¹⁷ si potrebbe anche prevedere che una siffatta anamnesi e i dati della successiva visita medica vengano inseriti nel Fascicolo Sanitario Elettronico così da consentire valutazioni e correlazioni cliniche utili al soggetto e a studi scientifici ed epidemiologici. Infine la rilevazione dinamica dei biomarcatori permetterebbe l’identificazione dei trend individuali dei rischi di malattia e di evoluzione delle patologie già in atto.  

Quanto esposto per la patologia cardiovascolare è applicabile anche alle principali altre patologie di impatto elevato, come tumori, dismetabolismi, malattie epato-digestive e renali.

Da notare infine che la stratificazione dei rischi può essere utile per definire le priorità degli accessi al sistema sanitario (liste di attesa) e implementare un triage esperto delle prenotazioni, utile ed equo, gestito da meccanismi automatici.

Si delinea quindi un’ottima finalità per indirizzare le linee di ricerca,  cui FRRB dovrebbe attenersi per orientare la propria attività ed i relativi bandi, il cui scopo principale potrebbe diventare il miglioramento dell’organizzazione e gestione dei servizi sanitari e dell’attività medica più che, oppure accanto, ad altri tipi di ricerca. Finalizzando ricerche di elevata ricaduta pratica, oltre che di interesse epidemiologico e scientifico, la FRRB potrebbe rappresentare un modello innovativo di ricerca regionale traslazionale¹⁸.

Oltre ad un’accurata raccolta dei dati anamnestici e della visita medica ripetuta nel tempo e corredata da esami strumentali sempre più incisivi, molto si può oggi fare raccogliendo con le moderne applicazioni informatiche altri dati che ci informino sugli stili di vita dei soggetti esaminati, che sappiamo incidere sulla salute e sullo sviluppo della patologia, e che meriterebbero uno sviluppo ben maggiore di quanto oggi avviene grazie anche allo sviluppo tecnologico in corso. Cito le abitudini alimentari, il movimento fisico, il fumo, il consumo di alcolici, ma anche dati che riguardano altri ambiti. Bonino ad esempio pensa ad utilizzare la Fidelity Card e gli scontrini dei supermercati per cogliere le abitudini alimentari poco salutari che influiscono sul metabolismo e sulla salute cardio-metabolica ed epato-metabolica dei soggetti, ma analoghe possibilità sono oggi disponibili attraverso altri canali, inclusi i device portatili sempre più raffinati, che esplorano e misurano l’attività muscolare, parametri biochimici, il sonno, la tensione emotiva, l’esposizione alle polveri sottili nell’aria respirata, ecc.

Se raccogliamo bene i dati che già sono disponibili e sfruttiamo bene le risorse informatiche e gli algoritmi che crescono continuamente in quantità e qualità, la medicina predittiva, ma anche quella personalizzata, possiamo permetterci di raggiungere risultati incredibili per migliorare la salute di tutti noi e con essa la durata della nostra vita e soprattutto la sua qualità.

Considerazioni finali

Se molto resta da fare per definire i determinanti del rischio e i biomarcatori fortemente predittivi, più difficile è come intervenire a rimuoverli o modificarli. La maggior parte dei determinanti modificabili (stili di vita, determinanti socio economici, commerciali, ambientali) è infatti strettamente connessa alle attività umane che sostengono l’economia di un Paese. Si pensi all’industria, al commercio, alle imprese che producono gettito fiscale e posti di lavoro. Il prototipo è la filiera del tabacco e dei suoi succedanei che si stima provochino 90.000 morti premature l’anno solo in Italia (e circa tre volte tanto patologie croniche) ma impiega circa 200.000 persone. Si pensi al cambiamento climatico che stiamo vivendo, generato in grande misura dalle attività umane, e dall’insostenibile numero di abitanti del nostro pianeta e dalla loro aspirazione a una vita migliore. Manca del tutto un equilibrio tra la salute pubblica e gli interessi organizzati. Questi ultimi sono oggi indubbiamente prevalenti e la sopravvivenza stessa dell’umanità e di tutto il creato è oggi in serio pericolo, come ancora recentemente concluso dal Lancet Report 2024  ^.. Servirebbero azioni immediate e drastiche, ma ciò non è possibile per non sconvolgere l’economia mondiale che si poggia su equilibri molto fragili in un mondo globalizzato, come abbiamo potuto constatare con le recenti decisioni dell’Unione Europea sull’automobile. Io credo che solo interventi governativi a piccoli passi, programmati con sapienza nel medio lungo periodo, possano sperabilmente bilanciare in parte gli opposti interessi anche sfruttando la vertiginosa crescita tecnologica e indirizzandola al bene collettivo, ma anche con la consapevolezza che la salute è un motore economico e sociale della nazione e non un costo assistenziale privo di ritorno economico.

Il messaggio finale è che il mondo non può sopravvivere se progresso tecnologico, cultura ed etica non lo governano congiuntamente.

Pisa, 9 novembre 2024

Riferimenti bibliografici

1.         Anderson TS, Wilson LM et al. Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Estimates Using the Predicting Risk of Cardiovascular Disease Events Equations.

JAMA Intern Med. 2024 Aug 1;184(8):963-970. doi: 10.1001/jamainternmed.2024.1302. PMID: 38856978; PMCID: PMC11165411.

2.         Grant JK, Ndumele CE et al. The Evolving Landscape of Cardiovascular Risk Assessment.

JAMA. 2024 Sep 24;332(12):967-969. doi: 10.1001/jama.2024.13247. PMID: 39073798.

3.         Neumann JT, Twerenbold R et al.  Prognostic Value of Cardiovascular Biomarkers in the Population.

JAMA. 2024 Jun 11;331(22):1898-1909. doi: 10.1001/jama.2024.5596. PMID: 38739396; PMCID: PMC11091824.

4.         Diao JA, Shi I et al. Projected Changes in Statin and Antihypertensive Therapy Eligibility With the AHA PREVENT Cardiovascular Risk Equations.

JAMA. 2024 Sep 24;332(12):989-1000. doi: 10.1001/jama.2024.12537. PMID: 39073797; PMCID: PMC11287447.

5.         Larkin H. New Cardiovascular Disease Risk Calculator Could Eliminate the Need for Statins for Millions.

JAMA. 2024 Jul 16;332(3):186-187. doi: 10.1001/jama.2024.8590. PMID: 38904970.

6.         La prevenzione al Congresso ESC 2024 “Prevenzione cardiovascolare primaria, l’imaging per l’analisi di placche e calcio coronarico”. Retecardiologica.it

7          McDermott M., Meah M.N. et al. American College of Cardiology Foundation. Rationale and Design of SCOT-HEART 2 TRIAL. Ct Angiography for the Prevention of Myocardial Infaction. HTTPS://DOI.ORG/10.1016/J.JCMG 2024.05.016.

8.         Nurmohamed NS, Gaillard EL et alLipoprotein(a) and Long-Term Plaque Progression, Low-Density Plaque, and Pericoronary Inflammation.

JAMA Cardiol. 2024 Sep 1;9(9):826-834. doi: 10.1001/jamacardio.2024.1874. Erratum in: JAMA Cardiol. 2024 Sep 1;9(9):861. doi: 10.1001/jamacardio.2024.3130. PMID: 39018040; PMCID: PMC11255968.

9.         Kawdikar B. Simple blood test could predict heart disease risk 30 years in advance.

Life Science Network – Pharma. Biotech, Medical Healthcare, Aug. 31, 2024.

10.       Ridker PM, Moorthy MV et al. Inflammation, Cholesterol, Lipoprotein(a), and 30-Year Cardiovascular Outcomes in Women.

N Engl J Med. 2024 Aug 31. doi: 10.1056/NEJMoa2405182. Epub ahead of print. PMID: 39216091.

11.       Tunesi S., Bergamaschi W et al. Stima dei decessi attribuibili all’inquinamento da NO₂, PM₁₀ e PM_2,5 nella Città di Milano nel 2019. Epidemiol. Prev 2024, 48 (1)

12.       Q. Xiang, Zhu Z. et al. Association of Gum Treatment with Cognitive Decline and Dementia Risk among Older Adults with Periodontal Symptoms: A12-Year Prospective Cohort Study.

Neuroepidemiology, 2024.

13.       Simon L, Lamster I. Integration of Primary and Oral Health Care-An Unrealized Opportunity.

JAMA Intern Med. 2024 Aug 1;184(8):869-870. doi: 10.1001/jamainternmed.2024.2267. PMID: 38913341.

14.       World Patient Safety Day, 17 September 2024.

15.       Bell SK, Harcourt K, Dong J et al. Patient and family contributions to improve the diagnostic process through the OurDX electronic health record tool: a mixed method analysis.

BMJ Qual Saf. 2024 Aug 16;33(9):597-608. doi: 10.1136/bmjqs-2022-015793. PMID: 37604678; PMCID: PMC10879445.

16.       Robeznieks A. Five Physician specialties that spend the most time in theEHR.

17.       Fukuzawa F, Yanagita Y et al. Importance of Patient History in Artificial Intelligence-Assisted Medical Diagnosis: Comparison Study.

JMIR Med Educ. 2024 Apr 8;10:e52674. doi: 10.2196/52674. PMID: 38602313; PMCID: PMC11024399.

18.       Bauer MS, Damschroder L et al. An introduction to implementation science for the non-specialist.

BMC Psychol. 2015 Sep 16;3(1):32. doi: 10.1186/s40359-015-0089-9. PMID: 26376626; PMCID: PMC4573926.

19.       Romanello M, Walawender M et al. The 2024 report of the Lancet Countdown on health and climate change: facing record-breaking threats from delayed action. Lancet. 2024 Oct 28:S0140-6736(24)01822-1. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01822-1. Epub ahead of print. PMID: 39488222.