Il Nord Italia Transplant program (NITp)

Come eravamo… 40 anni di attività al servizio dei malati

Premessa

Da quarant’anni il NITp svolge il suo ruolo nella Rete Nazionale Trapianti, esso è una realtà consolidata con operatori consapevoli del loro ruolo e che vedono questo tipo di medicina come una medicina vicino alle persone, svolta nell’interesse dei pazienti, della società, responsabili nell’amministrare una risorsa che è preziosa e limitata.

Le prime esperienze

La possibilità di prolungare la vita o di ridare la salute attraverso la sostituzione di organi o tessuti malati con altri sani, prelevati da soggetti appartenenti alla stessa specie oppure a specie differenti, ha da sempre stimolato l’immaginazione popolare. Se ne trova traccia nella mitologia e in numerose leggende. La genesi dei trapianti viene fissata dalla tradizione nel III secolo d.C., quando i santi Cosma e Damiano fecero il miracolo di sostituire la gamba del loro sacrestano, andata in cancrena, con quella di un uomo deceduto poco prima.

La storia scientifica dei trapianti d’organo, invece, inizia nel 1902, quando il chirurgo Alexis Carrel mette a punto la tecnica per congiungere due vasi sanguigni. Grazie a questa furono eseguiti i primi trapianti di cuore e di rene su animali. Naturalmente non potevano mancare inconvenienti, il primo dei quali fu il rigetto: l’organismo ospitante rifiutava i tessuti e gli organi estranei. Durante la II Guerra Mondiale, il dottor Peter Medawar sperimentando innesti cutanei in pazienti gravemente ustionati durante i bombardamenti su Londra, dimostrò che l’incompatibilità tra pelle del donatore e del ricevente, era di origine genetica.  Questa scoperta spinse l’équipe del prof. Murray il 23 dicembre 1954 ad eseguire il primo trapianto di rene fra gemelli geneticamente identici. Negli anni successivi questo tipo di intervento ossia il trasferimento di rene tra soggetti entrambi viventi, si diffuse rapidamente, in particolare negli Stati Uniti, con risultati soddisfacenti. Nel frattempo erano stati portati avanti esperimenti di innesto di reni prelevati a soggetti appena morti: il cosiddetto trapianto da donatore cadavere.La certezza, raggiunta soltanto nel 1965, che questo tipo di operazione era possibile, portò all’apertura di centri di trapianto renale in tutto il mondo. I risultati ottenuti in questo specifico settore, aprirono la strada ad interventi similari con altri organi: nel 1963 furono eseguiti il primo trapianto di fegato da Starzl e quello di polmone da Hardy e nel 1966 Kelly e Lillehei eseguirono il primo di pancreas. Nel 1967 Barnard per primo tentò di sostituire il cuore malato ad un paziente che sopravisse trenta giorni.

In Italia l’applicazione clinica del trapianto iniziò alcuni anni più tardi, il 30 aprile 1966.

In Italia l’applicazione clinica del trapianto iniziò alcuni anni più tardi, il 30 aprile 1966, con Paride Stefanini, che a Roma effettuava il primo trapianto di rene da donatore vivente in una ragazza di 17 anni, ottenendo il ripristino della funzione renale per quasi un anno. Poco dopo la stessa equipe eseguì il primo xenotrapianto utilizzando come donatore uno scimpanzé: la funzione dell’organo trapiantato rimase buona per un mese, trascorso il quale il paziente, un ragazzo di 19 anni, morì².

La ricerca trapiantologica ormai ferveva in tutta Italia: tra le figure di primo piano Piero Confortini; fin dal 1953 egli aveva studiato ed organizzato la dialisi, che nel 1963 aveva incominciato ad applicare nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica.

Nel 1968, secondo in Italia, Confortini eseguì il suo primo trapianto di rene, utilizzando un donatore cadavere e prelevandone gli organi immediatamente dopo l’arresto dell’attività cardiocircolatoria. Il paziente trapiantato gode ancor oggi di ottima salute ed ha una funzione renale eccellente. Una terza grande scuola chirugica ha lasciato un segno indelebile nella trapiantologia italiana, quella di Edmondo Malan.

Con l’inizio dell’attività di dialisi nei primi anni ’60 al Policlinico di Milano, ad opera di Mariano Della Grazia ed Enrico Pisani, Malan e la sua scuola si dedicarono all’impianto di fistole artero-venose ed ottennero risultati così brillanti da diventare il riferimento per tutti i pazienti nefropatici che dovevano sottoporsi a trattamento dialitico. Il 22 maggio 1969, Malan eseguì il suo primo trapianto di rene da cadavere al padiglione Zonda dell’Ospedale Maggiore di Milano, realizzando, quindi, il terzo trapianto in Italia.

I primi programmi di trapianto in Italia

L’origine immunologica del rigetto era già stata ipotizzata nei primi anni del 1900, ma l’evidenza sperimentale di tale fenomeno venne documentata dalla scuola britannica solo negli anni ‘40.

Nel 1943, come già sopra riportato, Sir Peter Medawar, professore di Zoologia, dimostrò nel topo e confermò nell’uomo che il rigetto avveniva su base immunologica ed era specifico, cioè causato da una reazione del ricevente verso specifici antigeni del donatore.  Negli anni ‘50 J. Dausset e R. Payne identificarono gli antigeni dell’istocompatibilità nell’uomo.    Un contributo essenziale allo sviluppo della conoscenza del sistema HLA fu dato in quegli anni dal nostro Ruggero Ceppellini.  Lo studio della sierologia dei gruppi leucocitari fu presto applicata alle prime esperienze di trapianto di rene, con l’osservazione che la ripresa della diuresi dopo l’intervento era notevolmente rallentata o addirittura assente nei riceventi di reni di gruppo leucocitario incompatibile.

Sulla base di queste osservazioni, gli immunologi si sono impegnati per anni per assicurare la compatibilità HLA tra donatore e ricevente, mettendo a punto metodi sempre più accurati per accertarla. Successivamente, i clinici si convinsero dell’importanza del ruolo della compatibilità tissutale nel trapianto di rene ed avvertirono l’esigenza di selezionare il miglior ricevente per un dato donatore. Nacquero così, alla fine degli anni ‘60, le prime organizzazioni di “Organ Sharing”: l’Eurotransplant (in Germania, Belgio, Austria, Olanda, Lussemburgo) nel 1968, France Transplant un anno dopo e UK Transplant (nel Regno Unito) e Scandia Transplant (in Svezia, Norvegia, Danimarca, Finlandia) ancora successivamente.

Le organizzazioni di trapianto sono sorte al fine di soddisfare l’esigenza di assicurare la compatibilità genetica tra donatore e ricevente e di collegare in modo efficiente tutti gli atti medici, chirurgici e logistici che iniziano dal reperimento, rianimazione e prelievo del donatore e si estendono fino alla selezione, trapianto e monitoraggio del paziente trapiantato. Queste organizzazioni variavano da Paese a Paese per struttura o per estensione del territorio servito, ma tutte perseguivano l’obbiettivo di eliminare gli inconvenienti dei cosiddetti “programmi locali” di trapianto, ovvero di quei programmi che sono gestiti a livello del singolo Ospedale o di piccole aree. Gli inconvenienti dei programmi locali sono, infatti, molteplici:

• difficoltà di assicurare mediamente un buon livello di compatibilità HLA;
• concorrenza sul donatore. Ogni Ospedale agiva autonomamente e poteva verificarsi il caso che, nel momento in cui si rendeva disponibile un potenziale donatore, a questo ospedale affluissero le richieste di più Centri Trapianto creando meccanismi concorrenziali che avevano molteplici aspetti negativi;
• inappropriata selezione del ricevente. Poteva capitare ad esempio che venissero messi in lista d’attesa solo i pazienti migliori, selezionati per la loro giovane età o per l’assenza di anticorpi linfocitotossici preformati. Tale strategia, giustificata anche dall’insufficiente disponibilità di organi, garantiva ai Centri risultati migliori in termini di sopravvivenza dei pazienti, ma  escludeva dal trapianto alcuni pazienti che pure avrebbero potuto beneficiarne;
• inattività dei Centri. Accadeva alle volte che per diversi motivi e per periodi anche prolungati alcune aree non procurassero donatori. In tal caso solo un programma multiregionale è in grado di mantenere attivi i Centri di Trapianto di tali aree, evitando così il peggioramento dei risultati o addirittura lo smantellamento del Centro.

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Le tappe fondamentali del NITp

Il 30 aprile del 1966, come già riportato, il Professor Paride Stefanini a Roma effettuava il primo trapianto di rene in Italia da donatore vivente e nel 1967 il primo trapianto di rene da donatore cadavere.  Nello stesso anno, presso l’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano era operativo il Centro Ospedaliero di Immunoematologia, diretto dal prof. Girolamo Sirchia, sito presso l’Istituto di Semeiotica Medica dell’Università: Centro che aveva sviluppato la propria attività soprattutto nel campo dell’immunologia eritrocitaria. Con l’inizio, in Italia, del trapianto di rene, il Centro collegandosi alle esperienze che i genetisti avevano avviato (Ceppellini in Italia, Dausset in Francia, Van Rood in Olanda, Amos, Payne e Terasaki negli USA) si dedicò anche all’immunologia leucocitaria e allo studio degli anticorpi leucocitari evocati da trasfusioni o da gravidanze, anticorpi che si sapeva potessero influenzare negativamente il trapianto.

La ricerca trapiantologica ferveva ormai in tutta Italia e ben presto apparve evidente che l’assegnazione dei reni non poteva essere effettuata dagli stessi clinici che poi eseguivano il trapianto, ma doveva essere affidata ad una struttura super partes che non avesse propri pazienti e che assegnasse gli organi in modo trasparente, applicando criteri predefiniti e condivisi. Edmondo Malan propose che la gestione delle liste d’attesa e l’assegnazione dei reni venisse affidata al Centro di Immunoematologia del Policlinico di Milano.

Il 18 giugno 1972, con un donatore cadavere segnalato dal Policlinico, iniziava così l’attività della prima organizzazione di trapianto in Italia. In questo periodo l’assegnazione dei reni veniva effettuata senza l’ausilio di strumenti informatici, ma utilizzando un ingegnoso sistema a schede perforate messo a punto da Kissmeyer-Nielsen proprio in quegli anni: la tipizzazione HLA di ogni paziente per i loci A e B veniva trasferita sull’apposita scheda che, al momento della selezione, veniva confrontata con la tipizzazione del donatore contro una sorgente di luce. Il passaggio della luce attraverso le schede indicava l’identità HLA dei soggetti esaminati. Un anno dopo questo sistema venne sostituito dalla selezione informatizzata, utilizzando la DE 525 Olivetti, un calcolatore di prima generazione.

Nel 1973 anche l’Ospedale di Milano Niguarda, che aveva iniziato l’attività di trapianto, affidava al Centro di Immunoematologia la gestione del prelievo e del trapianto di rene.

Il 2 maggio 1974 la Regione Lombardia emanò la legge n. 23, nella quale per la prima volta in Italia si istituiva un centro Regionale di Riferimento, responsabile dell’immunologia e dell’organizzazione del prelievo e del trapianto. Con il trapianto di rene eseguito al Policlinico di Milano,prende il via, al servizio della Lombardia, l’attività della prima organizzazione di trapianto in Italia, un programma collaborativo di assegnazione degli organi in base a criteri oggettivi al servizio di un ampio pool di pazienti, per delega del chirurgo all’immunologo.

Nel 1974 la Giunta Regionale della Lombardia stipula con l’Ospedale Maggiore di Milano una convenzione per il funzionamento del servizio di immunologia tissutale: nasce il primo Centro Regionale di Riferimento italiano. Nel 1976, grazie all’iniziativa di Piero Confortini, la regione Veneto con l’Assessore alla Sanità Giovanni Melotto e il Funzionario Giampaolo Braga, formalizzò, attraverso una convenzione con l’Ospedale Maggiore di Milano, la collaborazione iniziata nel 1974.

Il Centro di Immunoematologia divenne pertanto il primo Centro Interregionale di Riferimento (CIR) italiano e, come tale, riconosciuto dal Ministero della Sanità. L’11 febbraio 1976 i professori Edmondo Malan, Piero Confortini e Girolamo Sirchia firmarono l’atto costitutivo dell’Associazione Nord Italia Transplant (NITp) – (Gruppo collaborativo per il trapianto di rene) che all’Articolo 1 recitava: “è costituita l’Associazione Nord Italia Transplant  (NITp),gruppo collaborativo per il trapianto di rene, su iniziativa dei Centri di Trapianto di Milano e di Verona, sotto l’egida della Società dei Trapianti d’Organo”.

Fu proprio quindi grazie alla grande intuizione di Malan e Confortini che si creò un Centro di Riferimento al servizio di una vasta area, senza propri pazienti ma con competenze nel campo dell’immunologia, che gestiva le liste d’attesa ed era il garante dell’assegnazione degli organi. Il chirurgo aveva deciso di delegare all’immunologo la scelta del paziente da trapiantare.

Le tappe successive della costituzione del NITp vedono l’adesione di altre Regioni e Province Autonome: nel 1978 la Provincia Autonoma di Trento, nel 1979 il Friuli Venezia Giulia, nel 1985 la Liguria e nel 1989 le Marche.

Nel 1982, al Policlinico di Milano, nasce in Italia il programma di trapianto di fegato.

A partire dal 1983 viene preparata con cura la nascita del programma di trapianto cardiaco in Italia e il 14 novembre 1985 il primo trapianto di cuore in Italia viene eseguito a Padova.

Sempre nel 1985 viene eseguito a Milano S. Raffaele, il primo trapianto di rene-pancreas.

Nel 1988 a Verona e nel 1997 ad Ancona, vengono poste le regole per il problema del trapianto da vivente non consanguineo.

Nel 1990 la Spagna propone un modello organizzativo che diviene ben presto il punto di riferimento per tutta l’Europa: si identifica la figura del Coordinatore Locale, la necessità di sostegno alle rianimazioni, di formazione degli operatori e di educazione dell’opinione pubblica. In quell’anno il CIR del NITp coordinava già il lavoro di 30 Centri Trapianto (11 rene, 5 cuore, 3 polmoni, 5 fegato, 6 pancreas).

Nel 1991 sorgono nuovi programmi di trapianto nel NITp: il polmone a Milano ed il cuore-polmone a Pavia e Bergamo e parte la collaborazione con il registro internazionale di G. Opelz.

Negli anni ’90 nascono anche i presupposti perché la comunità dei trapianti venga organizzata in una rete collaborativa di respiro nazionale: nel 1991, su iniziativa del Ministero della Sanità viene data la possibilità ad ogni cittadino di esprimere la propria volontà a proposito della donazione degli organi attraverso la “donor card”; nel 1994 viene firmato l’Atto di intesa tra Stato e Regioni, che prevede in Italia la presenza di tre aggregazioni interregionali: NITp, AIRT (Associazione Interregionale Trapianti) e OCST (Organizzazione Centro Sud Trapianti).

Nel 1991 viene creato il Servizio di assistenza psicologica alle famiglie dei donatori e si decide di dare priorità al trapianto pediatrico formulando proposte per addivenire ad una razionale programmazione dei trapianti d’organo nei bambini nel nostro Paese.

Nel 1995 nascono i Coordinamenti Regionali, tra i primi quello veneto con Remigio Verlato, e cominciano a delinearsi, anche in Italia, il ruolo del Coordinatore Locale al Prelievo (CLP) e si costituisce la rete delle Banche dei Tessuti.

Nel 1995 si iniziano ad applicare al CIR del NITp le tecniche di biologia molecolare e nel 1997 viene realizzato l’algoritmo NITK3 a garanzia della trasparenza nell’assegnazione dei reni.

Nel 1997 il NITp pubblica le prime analisi economiche del processo di donazione e trapianto e nascono programmi innovativi, specie a Bergamo, Genova, Padova e Verona: il trapianto di doppio rene e il trapianto di fegato con la tecnica dello split liver.

Nel 1999 viene messo a punto il programma di formazione “Una decisione condivisa” e, in Italia, si promulga la legge 1/4/99 n. 91 che definisce le “disposizioni in materia di prelievi e di trapianti di organi e di tessuti”, regolando le modalità di espressione della dichiarazione di volontà dei cittadini, istituendo il sistema informativo dei trapianti, identificando il Centro Nazionale per i trapianti presso l’Istituto Superiore di Sanità e definendo i compiti dei Centri Regionali, Interregionale e dei Coordinatori Locali.

Nel 2002 emerge anche l’importanza di affermare che gli aspetti etici sono parte integrante delle decisioni cliniche e che la comunità dei trapianti è composta da ciascun membro della società come potenziale donatore e potenziale ricevente. Di qui la necessità di esplicitare e rendere pubblici i parametri etici che concorrono, insieme all’elemento tecnico, alle decisioni nelle diverse fasi del trapianto d’organo e ciò si concretizza nella stesura di uno statuto morale ovvero di una Carta dei Principi che affianca la Carta dei Servizi. Nel 2006 la Carta dei Principi viene pubblicata e nel 2010, per mostrarne la validità sul campo, viene stampato il libro “Il trapianto di organi. Realtà clinica e questioni etico-deontologiche” che riporta casi clinici reali, commentati dai Gruppi di Lavoro in base alle proprie competenze e alla propria valutazione morale, facendo riferimento alla Carta dei Principi.

2006 1° trapianto multiviscerale eseguito a Bergamo, in collaborazione con l’èquipe di Milano Policlinico.

2006 Per la prima volta in Italia, a Padova, viene eseguito un trapianto in un neonato di tre mesi con un cuore di gruppo sanguigno incompatibile.

2007 Viene siglato il patto federativotra le regioni aderenti al NITp che, attraverso la creazione di un Tavolo di Concertazione Permanente: le Regioni e la Province Autonome si impegnano a garantire la massima omogeneità nell’applicazione delle normative, nonché la massima trasparenza nelle attività di donazione e trapianto di organi, tessuti e cellule.

2008 Inizia con successo, per la prima volta in Italia, presso la Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia l’attività di trapianto di RENE da Non Heart Beating Donor (NHBD).

2008 Viene affrontato il tema della sicurezza nei trapianti che impone la messa a punto di Standard di riferimento e una forte organizzazione di rete.

2009 Il NITp raccoglie il forte messaggio che il prof. Girolamo Sirchia, Fondatore del NITp, rivolge alle Istituzioni e agli operatori. Egli sottolinea la necessità che la Sanità italiana prenda a modello il “Sistema trapianti” classico esempio di sistema complesso che riesce a far dialogare e a lavorare insieme gli specialisti di tutte le discipline in un vero e proprio lavoro di squadra e anche per i trapianti, è tempo di abbandonare la fase di spontaneismo affidando ad esperti un’analisi di sistema per ingegnerizzare il modello e renderlo così più efficiente e trasferibile.

2011 Per la prima volta in Italia viene effettuato con successo, presso la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, un trapianto bipolmonare applicando la tecnica di riperfusione dopo prelievo per recuperare la funzionalità dei polmoni, con parametri funzionali al di sotto dei criteri condivisi di idoneità.

Non va infine dimenticata la fattiva partecipazione del NITp ai lavori del CNT, sin dalla sua istituzione, nella definizione delle linee guida e delle raccomandazioni per migliorare l’attività di prelievo e di trapianto in Italia.

Nel 2012 il NITp  serve 19 milioni di  abitanti e  comprende 129 rianimazioni  (oltre 80 procurano donatori); 43 unità di trapianto (15 di rene, 5 di rene-pancreas, 9 di fegato, 6 di cuore, 2 di cuore-polmoni e 5 di polmoni e uno di intestino) localizzate in 16 ospedali; 5 Coordinamenti  Regionali e uno della Provincia Autonoma di Trento; 1 Centro Interregionale di Riferimento (CIR).

Considerando l’attività dal 18/6/1972 al 31/12/2011, nel NITp sono stati utilizzati 8.743 donatori e sono stati effettuati 27.276 trapianti (14.933 di rene; 666 di pancreas; 4.426 di cuore; 904 di polmoni e 6.337 di fegato e 10 di intestino). I pazienti in lista sono 3.716 (2.530 di rene, 156 di pancreas, 377 di fegato, 425 di cuore, e 228 di polmoni). Ottima la sopravvivenza degli organi e dei pazienti trapiantati che, a cinque anni, è pari all’86% per il trapianto di rene, 80% per il cuore, 75% per il fegato e 55% per il polmone con il mantenimento di una eccellente riabilitazione dei pazienti trapiantati, anche a lungo termine. 

CONCLUSIONI

In conclusione la meravigliosa esperienza della medicina dei trapianti ha insegnato che è indispensabile lavorare in sintonia con l’obiettivo comune: la salvezza e il miglioramento della qualità di vita sia dei pazienti in attesa di trapianto sia dei trapiantati e il NITp, sin dalle sue origini, continua ad essere una “comunità” ampia di persone che insieme intende perseguire il bene del singolo malato, difendendo i diritti dei singoli cittadini nella visione di un sistema basato sulla solidarietà.